الخصائص البیولوجیة للفلافونويدات

1 – الأنشطة المختلفة للفلافونويدات

أصبحت الفلافونويدات تحتل مجالا واسعا في الاستعمال العلاجي لمواجھة الأمراض التي تسببھا الجذور الحرة ومن بین الأمراض المرتبطة بفرط إنتاجھا: الالتھابات، Ischaemia/Reperfusionوالأضرار المتعلقة بالوسط الخ… .

وأظھرت كذلك تأثیرات إكلینیكیة وعلاجیة في المعالجة من الإصابة الفیروسیة ، الداء السكري ،آلام الرأس] [54كما أكدت عدة دراسات أھمیة الفلافونویدات لنشاطھا المضاد للجذور الحرة وبالتالي فھي تؤدي دور مثبطات فعالة للأكسدة الفوقیة للبیدات ولفرط إنتاج الجذور الأكسجینیة الناتج عن الخلایا الالتھابیة والمحدث للسمیة الخلویة،والتلف الكرومزومي .

أ- نشاط مضاد للسرطان: 

یمكن لھذه المركبات الفینولیة (الفلافونويدات) أن تكون قادرة على تنشیط المیكانیزم الطبیعي الدفاعي المضاد للسرطان ، حیث أن الأطوار الأولى من المرحلة الابتدائیة للسرطان یمكنھا أن تتوقف وذلك بقدرة الأنسجة المستھدفة على اعتراض وھدم العوامل المسرطنة ، فمثلا تبني الخلایا الكبدیة إنزیمات تسمى إنزیمات المرحلة Monooxygenases) I) التي بامكانھا أن تؤكسد المواد المسرطنة الكارھة للماء إلى نواتج تعتبر مادة تفاعل لإنزیمات المرحلة Sulfotransférase , Glucoronyl Transférase ) II )، التي تحولھا إلى أنواع قابلة للذوبان في الماء ، تطرح بسھولة خارج الخلیة (كما یعمل كلا الإنزیمین للمرحلة I و II على مستوى المخاطیة المعویة).

وتبنى ھذه الإنزیمات تحت فعل مواد فینولیة توجد في الخضروات، الخمر و الشاي وكذلك تحت تأثیر  Isothiocyanates (مشتقات Glucosinolates) . إن تثبیط المرحلة المتأخرة من السرطان یعتمد على عملیة معقدة ، لكن أثبت أنھ خارج العضویة بعض الفلافونویدات ( Flavonol , Quercetinذات المصدر الغذائي ) بإمكانھا إلغاءألإنقسام المیتوزي وذلك بتثبیط مسالك الإشارات الداخل خلویة وتنظم بذلك عملیة تجدید الخلایا .

كما یوجد میكانیزم آخر وھو إلغاء الخلایا التي ھي في مرحلة البدء من الموت الخلوي المبرمج( Apoptose) ،حیث أثبت أیضا خارج العضویة أن Isothiocyanates والفلافونویدات تولد الموت الخلوي للخلایا السرطانیة .

ب- نشاط مثبط للإنزیمات :

تعتبر الفلافونويدات كمثبطات للإنزیمات خارج العضویة ] [82حیث تثبط كل من : Hyaluronidase .  Aldose Réductase, Elastase, Histidine Carboxylase حیث أن تثبیط Hyaluronidase یحافظ على تماسك المادة الأساسیة في غمد الأوعیة .

مثبطات غیر نوعیة لـ Catechol-O-Methyltransférase مما یسمح برفع كمیة الكاتیكولامینات الحرة مما یؤدي إلى ارتفاع مقاومة الأوعیة ، كما أن تثبیط Phosphodiesterase للـ Ampc یبین نشاط الفلافونویدات المضاد لتراكم الصفائح الدمویة .

بالإضافة إلى ذلك فإن عدة فلافونویدات لھا القدرة على تثبیط كل من Lipoxygenaseو/أو-Cyto Oxygenase وتثبیط ھذا الأخیر لھ علاقة مباشرة بقدرة الفلافونویدات على اقتناص ا لجذور الحرة .

وبالمقابل فإنھ نادرا ما تعمل الفلافونويدات كمنبھات للإنزیمات، كما ھو الحال بالنسبة للـ Proline ، Hydrolase حیث یحفز ھذا التنبیھ على تكوین جسور ما بین ألیاف الكولاجین مما یزید من دعامتھا و صلابتھا .وینتج ھذا النشاط على مستوى الكولاجین عن فعل جزیئات Oligomeres فلافونویدیة . كما نشیر إلى فعل الأنیون فوق الأكسید في التحلل البروتیني غیر الإنزیمي للكولاجین ،حیث ثبت أنھ خارج العضویة یعمل Anthocyanosidesعلى تثبیط ھذه العملیة الھدمیة .

ج- نشاط مضاد للأكسدة.

تثبط الفلافونويدات الأكسدة الفوقیة للبیدات في مرحلة البدء بواسطة اقتناصھا لأنیون فوق الأكسید وجذر الھیدروكسیل حیث تعمل على إنھاء تفاعل السلسلة الجذریة بمنح ذرة ھیدروجین لجذر Peroxyl ویتكون بذلك جذر فلافونوكسي حسب التفاعل التالي :

R0 : الجذر الحر
(Flavonoïde  (O⁰: الجذر الفلافونوكسي

ھذا الأخیر یدیر التفاعل مع الجذور الحرة حتى نھایة سلسلة الانتشار وتعتبر مجامیع الھیدروكسیل للحلقة B الأكثر نشاطا في اقتناص الجذور الحرة المستقرة حیث یتفاعل جذر الفلافونوكسي مع جذر آخر فتنتج بنیة الكینون كما ھو مبین في التفاعل التالي:

كما توجد علاقة ما بین بنیة الفلافونویدات وعملیة تثبیط الاكسدة الفوق اللبیدیة :

1 – وجود مجموعة ھیدروكسیل في الوضعیة (3-OH) من الحلقة  C:

حیث وجد أن الفلافونویدات الاجلیكونیة (Flavonoides Aglyconique) التي لھا مجموعة 3-OH مثل Myricetin Quercetin ,Catechin,Fisetin ,Morin لھا قدرة كبیرة على منع الأكسدة الفائقة اللبیدیة مقارنة مع التي لا تملك مجموعة OH في الوضعیة 3 مثل Flavanones) Hesperetin, (Flvones)Apigenin , Diosmetin Naringenin).

2 – الرابطة المزدوجة ما بین الكربون 2و 3من الحلقة C:

حیث أن ھدرجة ھذه الرابطة تؤدي إلى خفض الفعل المضاد للأكسدة الفوقیة .

3 – في بعض الدراسات وجود مجموعة كربونیل في C-4من الحلقة C ھي ھامة بالنشاط المضاد للأكسدة الفوقیة :

فالـ Catechinمثلا تنقصه مجموعة كاربونیل ( C-4) وبالتالي فله قدرة منخفضة على اقتناص جذر الھیدروكسیل مقارنة مع Quercetrine الذي یملك مجموعة كاربونیل في الوضعیة  C-4.

4 –كماوضحت أھمیة المستبدلات الھیدروكسیلیة في الحلقتین A و B وذلك بمقارنة كل من : 

Quercetin,Fistin, Morin(+)- Catechin, Phloretin, Myricetrin, مع Hespertin, 3Apigenin,Hydroxyflavone, Chrysin, Naringin, Hesperidin

ففي المجموعة السابقة كل الفلافونیودات لھا ما بین 6-4 مستبدل ھیدروكسیلي ، بینما المجموعة الأخیرة لھا بین 3-1مجموعة ھیدروكسیل . وبالتالي یزداد نشاط الفلافونویدات القانص لجذر الھیدروكسیل مع زیادة عدد المجامیع الھدروكسیلیة في الحلقة  B خاصة (C-3) وینقص بسرعة لما ینخفض عدد مجامیع الھیدروكسیل .

مثلا Myricetin له نشاط قانص لجذر ھیدروكسیل أكبر من Kaempfenol. 

5 – تشارك مجامیع الھیدروكسیل الآتیة في تثبیط الأكسدة الفوقیة اللبیدیة :

C-5و C-7للحلقة C-3 ،A و C-4 للحلقة B والوضعیة C-3 للحلقة C. 

6 – الفلافونویدات أجلیكون مثل :

Diosmetin , Hesperetin, Maringenin لھا فاعلیة كبیرة في تثبیط Malonaldehyde .

7 – الفلافونویدات التي تملك كل من مجامیع الكربونیل C-3و C-4 أو مجامیع الھیدروكسیل C-5 مثل Quercetin

تشكل مخلبیات مع أیونات الحدید . حیث تحتفظ الفلافونویدات بنشاطھا القانص للجذور الحرة بعد تشكیل معقد مع أیونات الحدید وتثبط تفاعل FENTON الذي یعتبر مصدرا أساسیا لتشكیل الجذور الأكسجینیة النشطة ،أما داخل العضویة فالعملیة تبقى واضحة جدا.

كما تبین أن ھناك علاقة ما بین صیغة و نشاط الفلافونوید كمثبط لـ XO)Xanthine- Oxydase) وكقانص لجذر فوق الأكسید الناتج عن (XO ) ، حیث أن مجموعة الھیدروكسیل في الوضعیة C-5و C-7 والرابطة المزدوجة بین C-2و C-3ھي ھامة للنشاط المثبط لإنزیم (La Méthylation(X.O .

د- الفلافونویدات والداء السكري:

یعمل Quercetine على تثبیط الإنزیم المحول لـ Glucoseإلى  Sorbitole، ھذا الأخیر یؤدي إلى مضاعفات السكري منھا :عتمة العین (Cataracte) حیث أثبت ذلك عند الحیوانات المصابة بالسكري.

فبإمكان الفلافونویدات أن تنبه إفراز الأنسولین وتحمي خلایا البنكریاس من الفعل المخرب للجذور الحرة.

كما ركزت الأبحاث الحدیثة على دراسة النباتات المستعملة في الطب التقلیدي لعلاج السكري ، حیث أظھرت المستخلصات النباتیة خاصة الفینولیة منھا فعلھا الخافض لسكر الدم عند الحیوانات المصابة بالسكري التجریبي ، بالإضافة إلى خصائصھا المضادة للأكسدة ، حیث لوحظ في جمیع الدراسات اقتران انخفاض مستوى السكر في الدم بانخفاض الأكسدة الفوقیة اللیبیدیة وزیادة نشاط الإنزیمات المضادة للأكسدة مثل Gpx ،Catalase، SOD .

2 – أدوار أخرى للفلافونویدات 

بالإضافة إلى نشاطھا المضاد للأكسدة ، فإن للفلافونویدات قدرة على التأثیر على الإنزیمات المتدخلة في إنتاج المواد الالتھابیة إذ أثبت فاعلیتھا في علاج الربو والحساسیة ، حیث یلعب Quercetin فعل مضاد للالتھاب وذلك بالحفاظ على ثبات غشاء الخلایا المفرزة للھیستامین ، كما یؤثر على بناء Leukotriene.

تلعب الفلافونویدات كذلك دورا كبیرا في تثبیط أكسدة LDL الناتجة عن الجذور الحرة التي تؤدي تصلب الشرایین،حیث أثبت أن المركبات الفینولیة المعزولة من الخمر الأحمر لھا قدرة أكبر من Α-Tocopherol على تثبیط أكسدة LDL المحفزة بأیونات النحاس ، إذ تختزل الفلافونویدات تشكیل الجذور الحرة .